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來源：碼客人生
一位生命科學(xué)教授要走的路。
作為一名高校教授，常珊在 2020 年決定，擔任 AI 制藥公司普美瑞生物的 CTO 。
那一年，他 38 歲，巧合的是當年國內(nèi)成立了 38 家這樣的公司。這是一種偶然，但也有不少機緣，因為像他這樣具有高?；蜓芯吭罕尘暗墓炯夹g(shù)負責人，幾乎占據(jù)了 AI 制藥的半壁江山。后來業(yè)界約定俗成，把 2020 年稱作“中國 AI 制藥元年”。
那時常珊早已是江蘇理工學(xué)院的一名教授，還擔任該校生物信息與醫(yī)藥工程研究所的所長，教研和行政兩重職務(wù)，讓他那幾年尤其拼命，“仍像學(xué)生一樣，每天早早去實驗室，工作到很晚?！?/p>
在旁人看來，常珊是個時間再難擠出一絲的人，但他自己不這么覺得，還會在每兩年一屆的 CASP 競賽開啟之時，拿出扎實的三個月時間專注于此。
CASP 是被譽為“生物界的奧林匹克競”的全球性賽事，比拼的是對蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測，2020 年由谷歌旗下DeepMind 開發(fā)的名為 "AlphaFold 2" 的 AI 系統(tǒng)，就是在此奪冠揚名立萬。因此，對于想在生命科學(xué)領(lǐng)域建立聲名，躋身全球前沿科研梯隊的初創(chuàng)公司和高校學(xué)者來說，此賽是一條出路。
可想而知，這非常消耗體力。常珊說到，“CASP 的壓力非常大，要求在三個月內(nèi)完成上百道題目，如果是其他競賽我能邊做題目邊進行學(xué)位論文研究，但 CASP 要求參賽者全心投入，掐著表計算時間，每天都要提交結(jié)果，處理新題目?！?/p>
2022 年底，常珊在 CASP 15 中拿下“蛋白/RNA-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測”賽道的冠軍。
他笑著承認了，緊接著又低調(diào)表示，這只是一個小領(lǐng)域的評估，“這里我們還可以這樣優(yōu)化...這個技術(shù)可以這樣落地...”但變化還是有的，賽后請他做報告的更多了，他的研究有人關(guān)注了，專程來請教他干濕實驗結(jié)合的人也多了，這是常珊成立獨立實驗室以來的重要時刻--他被注意到了。
由于常珊奪冠的這一賽道與藥物設(shè)計緊密，不久后，人民郵電出版社找到常珊，提議由他編寫一本書籍，名字就叫做《人工智能輔助藥物設(shè)計》。要求只有一個：通俗易懂，還要反映最新的技術(shù)應(yīng)用。
常珊直言，即便早在博士時參與過導(dǎo)師編寫的專著，但當時更多是呈現(xiàn)核心研究成果，現(xiàn)在則是給相關(guān)從業(yè)人員、相關(guān)專業(yè)的學(xué)生做參考，經(jīng)驗不可直接復(fù)制。經(jīng)過兩年籌備，這本新書在今年六月正式面市。常珊感慨，這段工作終于告一段落，又有精力投入到今年的 CASP 16 競賽中。
在與我們的交談中，他多次用平穩(wěn)的聲音表示，參賽是一件嚴肅的事，“這相當于一種‘’壓力測試‘，考驗?zāi)闶欠衲茉诙虝r間內(nèi)快速適應(yīng)問題，并提出解決方案?！?/p>
常珊做了一個形象的比較：通常我們博士期間做一個項目，如果沒有時間限制，可能花上兩年也未必能完成。但在競賽環(huán)境里，可能你會在一周或兩周內(nèi)解決一個實際問題。
為了迎接今年的競賽，常珊早在賽前半個月就做了復(fù)盤，一是對程序進行了徹底的審查和整理，二是引入了更自動化的處理流程，降低人為錯誤并提效。
和他組隊的人說，常珊做什么事都是這樣提早安排。而常珊也想知道，他還能窺探多少未知。
近日，至頂科技&《碼客人生》對話常珊教授，探討了他持續(xù)參賽的動力所在、新書的創(chuàng)作過程，并對他過往二十余年的學(xué)術(shù)經(jīng)歷做了回顧。
以下是對話內(nèi)容（經(jīng)編輯）：
▋ 01 AI 正在改變生物學(xué)和藥學(xué)
《碼客人生》：首先請您介紹下《人工智能輔助藥物設(shè)計》這本書的創(chuàng)作初衷。
常珊：這本書是與同校的謝良旭博士聯(lián)手打造的成果。
最初人民郵電出版社找到我，提議編寫一本AI輔助藥物設(shè)計的書籍，我立刻想到與在該領(lǐng)域經(jīng)驗豐富的謝博士合作，我們迅速組建了一支研究生團隊，并明確分工。
首先，書中內(nèi)容要立足于基礎(chǔ)，旨在作為教材。
因為我們發(fā)現(xiàn)，許多學(xué)生急需一本基礎(chǔ)扎實的教材來打牢基礎(chǔ)，如果缺乏必要的計算機或Python編程知識，他們難以跟上專業(yè)應(yīng)用的深入討論。因此，我們與人民郵電出版社一道，力求以淺顯易懂的方式呈現(xiàn)內(nèi)容，降低入門難度，吸引更廣泛的讀者群體，幫助他們輕松邁入AI輔助藥物設(shè)計的世界。
其次，書中內(nèi)容要反映最新的技術(shù)應(yīng)用，覆蓋行業(yè)內(nèi)實際應(yīng)用案例。
在我們著手編寫這本新書之前，市面上雖有相關(guān)書籍，如上海藥物研究所出版的書籍，以及北大徐筱杰教授早期的作品，但這些大多出版于2010年以前，對當下最新人工智能技術(shù)的介紹相對較少。特別是在2020年AlphaFold技術(shù)取得突破后，AI與藥物設(shè)計的結(jié)合變得熱門，市場迫切需要反映這一領(lǐng)域最新進展的書籍。
《碼客人生》：那么書籍結(jié)構(gòu)是怎樣的，創(chuàng)作周期多久？
常珊：這本書是從2022年開始規(guī)劃，大約花了一年多的時間編寫完成。我們原計劃在2023年完成并出版這本書的，但似乎時間上有些倉促，我們不得不將出版計劃推遲到了2024年。
書的前幾章主要是介紹Python的基礎(chǔ)知識，隨后的章節(jié)則深入到藥物設(shè)計的具體應(yīng)用，包括分子生成、結(jié)構(gòu)預(yù)測、分子對接等專業(yè)領(lǐng)域，通過代碼示例讓讀者更深入地理解。
《碼客人生》：您和謝良旭博士在專業(yè)背景上有哪些異同，你們合作著書的優(yōu)勢是什么？
常珊：我們各有所長。我的專長是計算數(shù)學(xué)和算法開發(fā)；謝博士是化學(xué)出身，碩博士研究都集中在計算化學(xué)和藥物設(shè)計領(lǐng)域，特別是在應(yīng)用場景方面。我們這樣的組合，較好地融合了AI與藥物設(shè)計。
常珊、謝良旭
這確實是我們首次嘗試合作的書籍。
自2020年AlphaFold技術(shù)在生命科學(xué)領(lǐng)域引起轟動以來，雖然當時它在藥物設(shè)計方面的應(yīng)用尚未成熟（或者說在小分子預(yù)測方面還沒有完全發(fā)揮其功能），主要集中在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測上，但我們已開始關(guān)注這一趨勢。
到了2022年，藥物設(shè)計和結(jié)構(gòu)預(yù)測都成為了CASP競賽的熱點。我們團隊在CASP15藥物設(shè)計競賽中獲得第一名，這不僅證明了我們預(yù)測方法的準確性，也為我們提供了深入洞悉行業(yè)的機會。
因此，我們與出版社的合作，可謂恰逢其時，我們成為了最早策劃此類專業(yè)書籍的團隊之一。
《碼客人生》：您之前是否參與過其他書籍的編寫？
常珊：我參與過大概4本書的編寫，但都是以合作者的身份，并非主編。
其中一些書籍是我博士導(dǎo)師是王存新教授（北京工業(yè)大學(xué)）所主導(dǎo)的，他提議編寫專著來總結(jié)我們實驗室的研究成果，書名是《蛋白質(zhì)模擬—原理、發(fā)展和應(yīng)用》。
王老師還出版了“新生物學(xué)叢書”這套叢書中的另一本書《蛋白質(zhì)模擬的多尺度方法》，是國外教材的中文譯作。
還有是成都大學(xué)胡建平教授編寫的《計算機化學(xué)實踐基礎(chǔ)教程》和《計算機輔助藥物設(shè)計理論及應(yīng)用》，我在其中負責了代碼編寫的部分章節(jié)。
這些書籍記錄了我們博士期間的科研探索和對其他學(xué)者工作的翻譯整理，專注于專業(yè)領(lǐng)域，不涉及基礎(chǔ)內(nèi)容，對普通讀者而言可能較難理解。
與以往專著不同，此次編寫《人工智能輔助藥物設(shè)計》這本書時，我們特別注重內(nèi)容的通俗易懂，同時不失深度和準確性，力求讓復(fù)雜的知識變得易于消化。
《碼客人生》：今年AI制藥的市場情緒有些低迷，AI至今還沒有成功研發(fā)出一款新藥上市。然而現(xiàn)在大家又非?？春肁I，將技術(shù)融入到藥物開發(fā)的各個環(huán)節(jié)。您是怎么看待這種矛盾的？
常珊：我認為這可能與藥物研發(fā)的長周期性有關(guān)。盡管AI可以加速早期分子設(shè)計，但后續(xù)的動物體內(nèi)實驗和臨床試驗環(huán)節(jié)不可或缺，且AI無法替代，這是AI在藥物研發(fā)中的限制之一。
同時我們也要認清楚，AI在技術(shù)能力和應(yīng)用場景上仍在探索中，并非萬能。
例如，在視頻生成領(lǐng)域，盡管AI技術(shù)如Sora令人印象深刻，但轉(zhuǎn)化為商業(yè)產(chǎn)品還需時間。
同樣，在藥物設(shè)計中，AI雖能解決初步問題如構(gòu)效關(guān)系預(yù)測、毒性評估，但整體藥物研發(fā)過程仍需大量實驗和驗證，這些AI暫時無法替代。而且藥物最終是要被人體攝入的，其安全性和有效性會受到嚴格的審查和評估。所以，AI在解決單一問題上表現(xiàn)出色，但要提供一個整體的解決方案卻難。
以AlphaFold為例，自問世以來，盡管許多人聯(lián)名要求公開源碼，但開發(fā)者出于商業(yè)保護的考慮并未公開。即便如此，一些制藥公司如禮來和諾華，已經(jīng)看到了AlphaFold在藥物設(shè)計方面的潛力，并與之簽訂了合作協(xié)議。這表明業(yè)界對AI在藥物設(shè)計領(lǐng)域的應(yīng)用充滿期待。
但同時我們也要認識到，AI應(yīng)與人類專家的知識經(jīng)驗結(jié)合，共同推動藥物研發(fā)，而非單獨行動。換句話說，這也是我們編寫此書的原因，讓更多人生物醫(yī)藥的從業(yè)人員可以應(yīng)用AI這個工具。
▋ 02?CASP競賽的十年老兵
《碼客人生》：今年5月，AlphaFold 3亮相，您在朋友圈提到“這個時間點推出，意味著今年參加CASP競賽的難度更高了?！睘槭裁磿羞@樣的感受？
常珊：實際上，每兩年一度的CASP競賽不僅是生命科學(xué)界的一場盛會，也是我們一窺AlphaFold功能演進的重要窗口。
AlphaFold 1，由DeepMind精心打造的革命性AI程序，于2018年CASP 13上首次亮相，便以卓越的表現(xiàn)在98支參賽隊伍中脫穎而出，榮獲第一。
繼此之后，AlphaFold 2在2020年發(fā)布，并在同年11月30日的CASP 14中刷新了歷史，其預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)精度已經(jīng)達到可與實驗結(jié)果比較的程度，標志著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的新時代。
直至2024年5月8日，AlphaFold 3在《Nature》雜志上隆重發(fā)布，它不僅繼承了前代的優(yōu)勢，更在預(yù)測精度和生物分子類型的覆蓋面上實現(xiàn)了飛躍。
用一句話來說，AlphaFold 1主要解決了蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測的基礎(chǔ)問題，而AlphaFold 2則引入了Transformer模型，進一步提升了預(yù)測的準確性。AlphaFold 3則解決了前代的局限，不僅能夠處理單體蛋白質(zhì)，還能精準預(yù)測多體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，甚至是小分子和RNA。
簡而言之，AlphaFold 3不僅拓寬了預(yù)測范圍，提高了精度，更激發(fā)了人們對其在藥物設(shè)計領(lǐng)域應(yīng)用的無限遐想。
尤為引人注目的是，AlphaFold 3的發(fā)布恰逢CASP 16之前，甚至于DeepMind在2023年11月就已透露AlphaFold 3將能預(yù)測多種分子間的相互作用，這似乎預(yù)示了組委會的前瞻性布局，為競賽增添了更多懸念，使得這場科學(xué)競技更加激動人心。
要知道，2022年的CASP 15新增的Ligand和RNA預(yù)測賽道，無疑是對2020年發(fā)布的AlphaFold 2的全新挑戰(zhàn)。盡管AlphaFold 2并未參加CASP 15競賽。但今年CASP組委會和DeepMind看來都做了一些準備。
《碼客人生》：今年的CASP 16，組委會增加了什么難度呢？
常珊：第一大難點：比例未知的情況下預(yù)測蛋白質(zhì)和RNA的組合結(jié)構(gòu)。
目前AlphaFold 3具備預(yù)測蛋白質(zhì)與RNA組合結(jié)構(gòu)的能力。若A代表蛋白質(zhì)，B代表RNA，你自然能夠預(yù)測A與B結(jié)合后的形態(tài)，這似乎順理成章。
然而，現(xiàn)實情況遠比這復(fù)雜。我們只知道存在A鏈和B鏈的若干條，卻不清楚它們的確切比例。可能是2A+3B，1A+1B，又或是3A+5B等組合，這使得已知條件顯得有些不足，AlphaFold 3能否直接預(yù)測出來？
這顯然是非常困難的。因為如果給定足夠的輸入，AlphaFold 3是能夠預(yù)測出來的，但現(xiàn)在輸入的具體組合不知道，這就增加了難度。
顯然，若輸入條件充分，AlphaFold 3尚能應(yīng)對，但在具體組合未知的情況下，難度便陡然上升。若參賽者在實際比賽中，面對如3A+4B的真實組合，卻預(yù)測出了其他比例，那結(jié)果便謬以千里。即便預(yù)測的細節(jié)再精確，一旦組合錯誤，一切便前功盡棄。這無疑增加了競賽的難度，組委會的出題策略確實頗具挑戰(zhàn)性。
在自然界，蛋白質(zhì)或分子的組合遵循一定規(guī)律，但這些規(guī)律往往過去的算法暫時還沒考慮這一類問題。算法或許能根據(jù)提供的確切數(shù)量和組合方式預(yù)測結(jié)構(gòu)，但若連這些基本信息都不全，卻要求算法自行組合、推測比例，難度便成倍增加。
第二大難點：AlphaFold 3在預(yù)測分子間相互作用的基礎(chǔ)上，暫時還未評估這些分子的親和力，尤其是在眾多候選分子中識別出最強結(jié)合分子的能力。
具體來說，在藥物設(shè)計領(lǐng)域，現(xiàn)實場景更為復(fù)雜。CASP組委會不僅希望算法能預(yù)測數(shù)百個分子的結(jié)合姿態(tài)——AlphaFold 3在這方面已有所成就——更關(guān)鍵的是，我們想知曉哪些分子的親和力更強？哪些更可能成為有效的藥物？哪些與藥物靶點的結(jié)合最為緊密？
但這有可能不在AlphaFold 3的訓(xùn)練數(shù)據(jù)范圍。因此，AlphaFold 3是否參與今年的競賽，以及它如何應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，成為了一個值得關(guān)注的問題。如果它選擇參賽，那么必須找到有效的方法來攻克這些難題。
《碼客人生》：總體來說，今年的競賽與往年有哪些不同？已經(jīng)有人指出，今年的預(yù)測目標主要集中在核酸結(jié)構(gòu)預(yù)測、Protein-ligand預(yù)測。
常珊：還有一個新增的挑戰(zhàn)：構(gòu)象多樣性的預(yù)測。
這個概念可能有些不容易理解，它指的是即使輸入條件，即序列完全相同，蛋白質(zhì)或RNA的結(jié)構(gòu)也可能呈現(xiàn)不同的狀態(tài)，如何讓模型輸出不同的結(jié)果呢？
AlphaFold 3在其論文中提到，這是它目前還無法實現(xiàn)的一個方面。但如果給不同的隨機數(shù)，有可能能夠預(yù)測出不同的狀態(tài)，但這并不完全可靠。
《碼客人生》：隨著CASP競賽的不斷發(fā)展，它是否還主要是一個競技活動，未來能否通過這個競賽促進技術(shù)落地？在今年5月競賽報名通道開啟前，已有實驗派教授主動聯(lián)系我，表達了他們希望與生物信息學(xué)專家合作的愿望，以期補齊AI的實驗驗證。對于未來比賽的展望，您作為資深參賽者，是否考慮過技術(shù)轉(zhuǎn)化或合作的可能性？
常珊：我認為落地是肯定的。以本屆比賽中的Ligand預(yù)測題目為例，其中有4道非常復(fù)雜的題目，它們的設(shè)計并不像是出自一般學(xué)術(shù)實驗室，而更可能是由制藥公司提出。
這些題目要求對上百個蛋白質(zhì)-Ligand復(fù)合物的結(jié)合姿態(tài)和親和力進行預(yù)測，這在學(xué)術(shù)研究中并不常見，反而更像是制藥公司在藥物篩選過程中的實際需求。他們匯總了多年的藥物篩選數(shù)據(jù)，希望參賽者能夠進行預(yù)測，從而評估不同分子的潛力。如果參賽者在這方面表現(xiàn)出色，很可能會引起制藥公司的關(guān)注，進而尋求合作機會。
這相當于進行了一次盲測，而如果你很好地解決了盲測問題，他們有理由相信，你在面對實際問題時也能給出優(yōu)秀的答案。
因此，我認為CASP競賽的組織者已經(jīng)充分考慮了技術(shù)落地的問題，使比賽不僅限于學(xué)術(shù)展示，而是真正幫助產(chǎn)業(yè)界解決實際問題。通過這種方式，比賽能夠選拔出真正能夠解決產(chǎn)業(yè)界實際挑戰(zhàn)的算法，這樣的技術(shù)才是真正有價值的。
《碼客人生》：您從2004年碩博連讀時期就開始參加CASP競賽和CAPRI競賽，能回顧下這些年來的參賽經(jīng)歷嗎？
常珊：我們不是單獨參賽的，而是課題組一起參加。
因為我是當時實驗室唯一擁有計算數(shù)學(xué)背景的學(xué)生，導(dǎo)師很自然地將我安排到了負責預(yù)測的小組。我們實驗室有多個小組，包括生物組、生命科學(xué)實驗組、模擬組。但我的博士導(dǎo)師王存新教授認為，預(yù)測工作的核心是算法，這是一項基礎(chǔ)性的工作，因此，我順理成章地加入了這個小組。
我們更多參與的是CAPRI競賽。CASP由于難度較大，當時課題組沒有特別可靠且高效的算法，我們較少參與。CAPRI競賽的題目較少，比賽節(jié)奏和強度也沒有CASP那么大。
我從2004年開始參加CAPRI競賽，當時對這些還一無所知，就被拉進了團隊。起初主要是向師兄師姐們學(xué)習(xí)，逐漸了解競賽的具體情況。到了博士后期我就成為了團隊的主力，主要負責打分函數(shù)專題。從打分函數(shù)的算法設(shè)計到最終提交，所有工作都是由我完成的。
2008年王存新教授課題組合影
總體而言，當時國內(nèi)參與這兩類高水平競賽的學(xué)者并不多。中科院物理研究所的江凡教授有參加、華中科技大學(xué)的肖奕教授也會參加，但王存新教授一直堅持參賽。他在中科大時期就開始從事分子模擬和生物信息學(xué)的研究，可以說是國內(nèi)最早一批從事這一領(lǐng)域的科學(xué)家。而且王教授應(yīng)該是當時國內(nèi)成績最好的，因為在當時的多次賽后評估會議上，他都被邀請做口頭報告。
經(jīng)過這樣的經(jīng)歷，我在五年博士期間一直參與競賽，也獲得過一些好的預(yù)測結(jié)果。隨著時間的推移，我曾考慮過轉(zhuǎn)換研究方向，但命運讓我在從事博士后工作時加入了密蘇里大學(xué)鄒曉勤教授的團隊，她也是長期參與這一競賽的學(xué)者之一，而且鄒教授的先生--陳世杰教授，也在進行RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測的研究，所以我也繼續(xù)深入結(jié)構(gòu)預(yù)測的研究。
鄒曉勤、陳世杰
回國后，我決定繼續(xù)沿著這一方向前進，因為我相信，不繼續(xù)這一領(lǐng)域的研究會讓我感到遺憾。
如今，國內(nèi)在這一領(lǐng)域已有顯著成長，許多課題組取得了優(yōu)異的成績。比如上一屆比賽中的大部分排名第一的參賽者，都曾是密歇根大學(xué)張陽教授課題組的成員。
《碼客人生》：從2004年至今有十年了，今年您依舊參賽，是什么激發(fā)了持續(xù)參賽的動力？
常珊：作為多屆競賽參與者，我認為CASP和CAPRI競賽的時限性，教會了我如何在壓力下快速適應(yīng)并提出解決方案，這是在任何快節(jié)奏的工作環(huán)境中達成目標的關(guān)鍵能力。
這兩種競賽具有明確的時限性，每道題目都要求在短短的半個月或一周內(nèi)完成。
通常我們在讀博士期間做一個項目，如果沒有時間限制，我可能花上兩年也未必能完成。但在一周或兩周內(nèi)解決一個實際問題，這有點像我們之前參加的數(shù)學(xué)建模競賽，它實際上是對你的一種極大的“壓力測試”。它考驗?zāi)闶欠衲茉诙虝r間內(nèi)快速適應(yīng)問題，并提出解決方案。
這在實際工作中非常重要，因為當你真正進入公司或應(yīng)用場景，公司會給你設(shè)定里程碑，比如給你三個月時間，不會像做研究那樣給你幾年時間。
這些競賽教會了我一個非常重要的技能：如何在有限的時間內(nèi)對一個問題找到解決方案，哪怕這個方案不是完美的，但至少我能拿出一個可行的解決方案，并取得不錯的成績，這是非常關(guān)鍵的。
《碼客人生》：CASP和CAPRI競賽在考察程度和做題過程上有所不同，具體是哪些方面？今年參賽CASP 16，您有哪些準備工作？
常珊：兩者的規(guī)則有所不同。
CASP每兩年舉辦一次，要求在三個月內(nèi)完成上百道題目，而CAPRI則是時間隨機的競賽，每年可能只比3~5道題左右，時間更充裕，壓力相對較小。我們參加CAPRI時可以邊做題目邊進行學(xué)位論文研究，但CASP的高強度則要求參賽者全心投入。就像我們今年參加CASP 16一樣，這三個月我?guī)缀鹾茈y做其他事情，必須掐著表計算時間，每天都要提交結(jié)果，處理新題目。
坦白而言，2004年時，國內(nèi)鮮有團隊在CASP競賽取得佳績，至少在我參與的學(xué)術(shù)會議中，未曾聽聞國內(nèi)團隊在此賽事上取得突出成績。那時，我們更多地將目光投向國外，以他們的研究進展為學(xué)習(xí)榜樣。
今年參與CASP 16的征程并非我孤身一人，而是有一支由不同課題組的博士生、研究生以及年輕教師組成的團隊。賽前半個月，我對我們的程序進行了徹底的審查和整理，復(fù)盤了上屆比賽的代碼，并針對之前遇到的難題開發(fā)了新的代碼，力求在本屆競賽中能有更好的表現(xiàn)，減少緊張感。我們還引入了更自動化的處理流程，降低人為錯誤，提升工作效率。
當然競賽中總有一些出人意料的挑戰(zhàn)，例如組委會給出的新挑戰(zhàn)，我尚未找到一個完美的解決方案，因為未知的分子組合給我的預(yù)測工作帶來了不確定性，今年對我們團隊來說挑戰(zhàn)巨大。
《碼客人生》：今年您選擇了哪些賽道參賽？同時作為普美瑞生物公司的首席科學(xué)家，您的參賽選擇是否也考慮了公司的實際需求？
常珊：今年，我參與了蛋白質(zhì)和多體預(yù)測賽道，兩個領(lǐng)域我們一直在參與，這次也不例外。
對于涉及RNA的問題，我們也會進行嘗試，因為這類題目常常與蛋白質(zhì)相互作用的題目混合出現(xiàn)。我們的目標是全面覆蓋這些領(lǐng)域，確保不錯過任何可能的得分機會。
在競賽中，每個題目都至關(guān)重要，放棄任何一個都可能意味著失去重要的分數(shù)。這就如同參加十項全能，放棄任何一項都會影響最終的總成績。
我們的選擇還基于算法的適應(yīng)性和團隊的專長。我們在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面有比較多的積累，盡管RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測也是我們涉獵的范圍，但相對來說，我們在這方面的經(jīng)驗較少。在藥物設(shè)計領(lǐng)域，我們更多地關(guān)注抗體、多肽和小型分子藥物，而不是RNA。
至于QA（Quality Assessment）預(yù)測，我對其規(guī)則尚不夠熟悉。浙江工業(yè)大學(xué)的張貴軍教授在這一領(lǐng)域是專家，我期待有機會向他學(xué)習(xí)，以便更好地理解這一賽道的具體要求和挑戰(zhàn)。
▋ 03 “既要模擬，又要實驗”
《碼客人生》：能否概述您的學(xué)術(shù)旅程和關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點？您參與了哪些課題和項目？
常珊：我的學(xué)術(shù)之旅是不斷探索的過程。從北京工業(yè)大學(xué)，經(jīng)華南農(nóng)業(yè)大學(xué)，到美國密蘇里大學(xué)，我一直在尋找最適合自己的研究環(huán)境。
博士時期我更側(cè)重理論研究。
我在王存新教授的實驗室，我所在的課題組以計算生物學(xué)為主攻方向，開發(fā)和優(yōu)化蛋白質(zhì)對接的算法及其評分函數(shù)。這些工作都是純粹的算法研究，并未深入到藥物設(shè)計的具體應(yīng)用場景中。
我雖未親自在實驗臺前動手操作，但在王教授實驗室深受前沿計算與實驗結(jié)合的研究環(huán)境影響。
王教授的團隊成功構(gòu)建了一個多學(xué)科交叉的創(chuàng)新平臺，這是當時國內(nèi)實驗室是不多見的。而且我的博士舍友是一位專注于實驗科學(xué)的研究者，我們頻繁交流，讓我得以深入理解實驗工作的細節(jié)。這為我后來在江蘇獨立搭建實驗室時提供啟發(fā)，我還向他咨詢了許多關(guān)于實驗室建設(shè)和管理的意見。
2014年，我選擇加入江蘇理工學(xué)院，也是因這里能提供干濕實驗結(jié)合的平臺。就像陳潤生院士經(jīng)常強調(diào)，“生物信息學(xué)研究應(yīng)將計算與實驗緊密結(jié)合，以確保算法的實用性?！?/p>
正如你剛才提到的，許多從事生物實驗的研究人員也想了解計算方法，甚至參與CASP這類的競賽。實際上，從事計算模擬的人也有這樣的需求，但能否在同一個實驗室內(nèi)很好地滿足這種需求，緊密銜接計算與實驗，這是我一直以來想要做好的事情。
而且因為有過去的經(jīng)歷，即便我沒有直接投身于實驗操作，我也能比較準確把握實驗人員的需求或困難。
目前，我定期與實驗團隊交流，他們向我展示實驗成果和數(shù)據(jù)，而我則提出一些解決方案，確保我們的計算工作能夠滿足實驗需求。例如近期成果是蛋白質(zhì)降解劑的設(shè)計。
這種能力至關(guān)重要，它教會了我算法開發(fā)必須腳踏實地，緊密聯(lián)系實際問題。一個優(yōu)秀的算法不僅要在技術(shù)上合理，更要在解決現(xiàn)實問題中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
《碼客人生》：現(xiàn)在您的研究領(lǐng)域涵蓋了AI輔助藥物設(shè)計、機器學(xué)習(xí)、高性能計算、分子識別，還有腦機接口和穿戴式智能設(shè)備。軟硬件都關(guān)注嗎？這對您有何挑戰(zhàn)？
常珊：我的教研工作背后，有著一些現(xiàn)實的考量。
由于我們學(xué)校的碩士課程設(shè)置偏向機械工程，而非信息學(xué)科，我指導(dǎo)的研究生課題自然也傾向于這一領(lǐng)域，這也是我會涉及到腦機接口和穿戴式設(shè)備研究的原因之一。
對我而言，無論是哪個領(lǐng)域的研究，關(guān)鍵在于能否將其轉(zhuǎn)化為數(shù)學(xué)問題或模型。無論是分子生物學(xué)、信號處理還是穿戴式設(shè)備數(shù)據(jù)分析，最終都可以通過數(shù)學(xué)模型來求解。
而且這些跨學(xué)科的研究令人興奮，也為我們提供了解決復(fù)雜問題的新視角和工具。我致力于尋找一個平衡點，既能滿足學(xué)術(shù)培養(yǎng)的要求，又能充分發(fā)揮我們團隊在算法研究上的優(yōu)勢。
《碼客人生》：能否分享您近期的一些成果，具體課題或落地項目？
常珊：近期我們在分子設(shè)計領(lǐng)域取得了顯著進展，這是我們特別擅長的領(lǐng)域，而且像AlphaFold 3這樣的新技術(shù)也非常專注于這一領(lǐng)域，特別是在“降解劑”的設(shè)計上。
傳統(tǒng)藥物設(shè)計側(cè)重于開發(fā)“抑制劑”，以控制異常蛋白質(zhì)的過度表達，如激酶的過度表達可能導(dǎo)致細胞的異常增殖，白血病就屬于中性粒細胞快速增殖。
這種情況下，我們需要找到一種“抑制劑”，來抑制這些蛋白的活性，防止它們引起細胞的過度增殖。但問題在于，使用“抑制劑”治療時，蛋白質(zhì)其實仍然存在于體內(nèi)，抑制劑的作用僅僅是抑制該蛋白質(zhì)的功能。因此，這種治療方式可能會引發(fā)一些問題：如果蛋白質(zhì)仍然存在，為了維持治療效果，可能需要保持“抑制劑”的劑量。否則，新的蛋白質(zhì)被合成或有抑制劑脫靶，則抑制作用還會收到影響，異常蛋白質(zhì)仍然可能引發(fā)疾病。
而我們的研究則探索了一種創(chuàng)新策略——通過設(shè)計“降解劑”，不僅希望抑制異常蛋白的功能，更通過促進其降解來降低蛋白水平，為治療一些難以用傳統(tǒng)“抑制劑”應(yīng)對的疾病提供了新思路。
具體來說，這種降解策略是將目標蛋白與E3泛素連接酶結(jié)合，利用人體內(nèi)的自然降解機制。這類似于使用雙面膠，一端粘附目標蛋白，另一端粘附E3連接酶，泛素化并降解異常蛋白。通過這種方式，異常蛋白質(zhì)被直接降解，提供了一種從根本上解決問題的新途徑。
然而，開發(fā)這種降解劑面臨一些挑戰(zhàn)。
因為它需要一個小分子藥物同時與目標蛋白和E3泛素連接酶發(fā)生作用，這就涉及到“小分子與蛋白質(zhì)的相互作用”，以及將這兩種蛋白拉近后的“蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用”。這種相互作用是多體間的，或者說是三體或更多體的相互作用，這比傳統(tǒng)的“單一小分子與單一蛋白質(zhì)的相互作用”要復(fù)雜得多。
目前，計算上還沒有非常成熟的、通用的方法來解決這個問題。
幸運的是，我們課題組在“小分子-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測”和“蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測”方面都有較強的實力，因此我們開發(fā)了一種新算法--能夠迅速設(shè)計出潛在的分子，并在合成獲得分子后，迅速進行細胞降解實驗。
我們的分子設(shè)計數(shù)量不多，大約4～5個，但效果較好，幾乎每次都能發(fā)現(xiàn)降解活性在納摩爾水平的分子。表明這些分子在較低的劑量下就能實現(xiàn)目標蛋白的有效降解。通常在兩個月內(nèi)，我們就能篩選出這樣的分子。
我們在4個不同的體系上進行的實驗都已證實了我們分子的降解能力，目前我們正在進行體內(nèi)實驗，主要是動物實驗，以進一步觀察這些分子在體內(nèi)的作用效果，并驗證它們的降解效率。
《碼客人生》：這個過程中哪一步最難？
常珊：一個關(guān)鍵的限制步驟是--獲取分子實體。
設(shè)計分子本身很快，我可能在一周內(nèi)就能完成，但合成實際的分子實體卻需要更長的時間，這是AI輔助藥物研發(fā)中的一大難題。尤其是對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的大分子，即便擁有自動化合成技術(shù)，合成路徑的確立和實現(xiàn)依然充滿挑戰(zhàn)，往往需要依靠經(jīng)驗豐富的化學(xué)合成專家。
缺乏實體分子會嚴重影響后續(xù)實驗的進行。我們常常需要等待長達一個多月，甚至兩個月的時間才能獲得所需的分子。一旦分子到手，我們的實驗進度便會加快，通常在兩周內(nèi)就能完成驗證實驗。
此外，獲得分子實體僅是開始，我們還需對其進行一系列深入的實驗，全面評估其藥代動力學(xué)特性，包括毒性和代謝等方面的數(shù)據(jù)。我們?nèi)栽诓粩嗵剿髦?，有時還需委托外部專業(yè)機構(gòu)來協(xié)助完成。
因此，實驗設(shè)備、專業(yè)技能和外部合作都是我們研究中不可或缺的部分。
《碼客人生》：外部專業(yè)機構(gòu)，是指與其他學(xué)術(shù)機構(gòu)合作，還是找外包公司？
常珊：我們更傾向于外包的形式，同時也積極與胡機構(gòu)合作。
但如果與學(xué)術(shù)機構(gòu)合作，有時可能難以控制進度和時間。我們希望能快速獲得實驗數(shù)據(jù)，但如果合作方的響應(yīng)不夠迅速，這可能會影響到我們的研究速度。這也是為什么我們更愿意自己進行實驗，這樣可以更專注、更有效地推進項目。
▋?04?技術(shù)如何更好落地？
《碼客人生》：您還在普美瑞生物公司擔任首席技術(shù)官，這家公司與您目前的課題研究有什么銜接點？
常珊：我們在學(xué)術(shù)研究方面主要是在學(xué)校進行，但要將研究成果和設(shè)計的分子推向?qū)嶋H應(yīng)用，就需要企業(yè)的力量。
雖然學(xué)校能夠完成算法的開發(fā)和初步驗證，但要進行臨床前或臨床階段的研究，特別是在藥物開發(fā)的后期階段，則超出了高校的常規(guī)能力范圍。
公司官網(wǎng)：https://pumeirui.com
因此，我們通過普美瑞生物公司，旨在將AI輔助藥物設(shè)計的技術(shù)從理論轉(zhuǎn)化為實踐，不僅停留在設(shè)計階段，而是要推進至制藥公司滿意、市場認可的成熟階段，最終實現(xiàn)商業(yè)化。通過公司這一平臺，我們希望能夠?qū)⒖蒲谐晒D(zhuǎn)化為具有實際應(yīng)用價值的產(chǎn)品，推動科學(xué)發(fā)現(xiàn)向技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的轉(zhuǎn)化。
《碼客人生》：普美瑞生物公司的業(yè)務(wù)重點是什么？公司是否致力于新藥的研發(fā)？針對的是哪些疾病領(lǐng)域？
常珊：目前我們專注于腫瘤治療領(lǐng)域。我們的目標是在藥物研發(fā)的早期階段發(fā)揮關(guān)鍵作用，致力于推進到臨床前候選化合物（PCC）的階段。
我們相信，這一階段的創(chuàng)新對于整個藥物開發(fā)過程至關(guān)重要。雖然在國內(nèi)，投資者可能更關(guān)注后期成果，但是具有國際化視野的公司會更傾向于關(guān)注這些早期項目，愿意投資于具有潛力的先導(dǎo)分子，這為我們提供了與他們建立合作關(guān)系的機會。
對我們來說，我們的目標是將這些早期研發(fā)成果或知識產(chǎn)權(quán)（IP）商業(yè)化，通過出售或合作開發(fā)的方式與合作伙伴共同推進項目。我們并不打算自己走完整個藥物開發(fā)的全過程，因為這通常需要大型制藥企業(yè)從早期研發(fā)一直做到臨床試驗并最終推向市場。我們目前的能力更專注于早期階段，所以我們希望在這個階段能夠快速發(fā)現(xiàn)并實現(xiàn)價值，從而實現(xiàn)盈利。
《碼客人生》：目前公司是否仍在進行技術(shù)方面的驗證，還是說已經(jīng)有了一些盈利模式？
常珊：公司目前在積極探索將研發(fā)管線商業(yè)化的途徑，也在提供技術(shù)服務(wù)。
我們正積極與潛在企業(yè)進行接觸，尋求合作或技術(shù)轉(zhuǎn)讓的機會。為了增強我們分子的市場吸引力，我們正致力于補充關(guān)鍵的實驗數(shù)據(jù)，以全面驗證其成藥潛力。
我們清楚地認識到，只有通過深入的實驗研究和充分的數(shù)據(jù)支持，才能準確評估分子的潛力，進而吸引合作伙伴的興趣。不完整的數(shù)據(jù)，如缺少毒性測試或代謝特性不佳，都可能影響合作機會。我們致力于展示技術(shù)在早期階段的優(yōu)勢，以獲得更多商業(yè)化變現(xiàn)的機會。
我們實際上一直面臨一種現(xiàn)狀：我們與國內(nèi)一些制藥企業(yè)有過交流，他們更傾向于一種更安全的購買方式，比如希望我們的產(chǎn)品推進到更后期的臨床試驗，風(fēng)險降到最低后，他們才愿意付費。
但國外的大型國際化企業(yè)，它們更傾向于早期介入和創(chuàng)新。雖然這可能涉及更高的風(fēng)險，但也伴隨著更大的收益潛力。
所以我們希望國際化的企業(yè)能夠了解我們，對我們有印象，甚至有機會與我們進一步交流，這樣我們就能向他們介紹我們優(yōu)秀的項目，并讓他們認識到我們確實具備較強的研發(fā)能力，實現(xiàn)共贏。
《碼客人生》：回顧您的職業(yè)道路，哪些決策對您的學(xué)術(shù)生涯產(chǎn)生了顯著影響？是否有某個關(guān)鍵時刻，讓您在學(xué)術(shù)界及更廣領(lǐng)域中確立了聲譽？
常珊：我職業(yè)生涯中一個重大的轉(zhuǎn)折點是我決定轉(zhuǎn)到江蘇工作，建立獨立實驗室。
起初，在華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獨立開展研究時，我的工作主要集中在計算模擬上，那時我的研究成果可能并沒有引起太大的關(guān)注。我曾擔憂自己是否只能遵循傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)路徑，即發(fā)表論文和職稱晉升。
然而，當我結(jié)束了在美國的博士后研究并回國后，我選擇來到江蘇，這一決策極大地豐富了我的職業(yè)經(jīng)歷。這里的工作環(huán)境為我提供了一個能夠充分發(fā)揮自己能力的平臺，讓我能夠整合資源，探索更前沿的問題。
現(xiàn)在，我們在報告中不僅展示了在CASP競賽中取得的卓越成績，還將這些競賽中檢驗過的算法應(yīng)用于實際場景，開發(fā)了多個研發(fā)管線。這種將計算與實驗相結(jié)合的研究方法，極大地激發(fā)了聽眾的興趣。
實驗人員也對我的算法是否能夠提升他們的實驗成功率表示好奇，我發(fā)現(xiàn)自己還扮演著銜接干濕實驗的翻譯員，這在跨學(xué)科領(lǐng)域研究中是一種重要的能力。
盡管我可能不是計算領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，也不是實驗操作的大師，但我在這兩個領(lǐng)域的交叉點上正在做一些工作，這讓我能夠發(fā)揮積極的作用。我能夠與不同領(lǐng)域的專家進行有效溝通，他們對我們團隊的研究工作表現(xiàn)出了一定的興趣。這一切讓我確信，我的選擇應(yīng)該是正確的。
《碼客人生》：作為學(xué)校的生物信息與醫(yī)藥工程研究所所長，您在招聘招生方面有何規(guī)劃？在選拔時，您會優(yōu)先考慮哪些背景？
常珊：在招生方面，我傾向于選擇具有電子信息、計算機或數(shù)學(xué)背景的人才。這些領(lǐng)域我非常熟悉，能夠更好地指導(dǎo)他們。隨著學(xué)校即將增設(shè)相關(guān)碩士點，我相信這將為我們吸引更多優(yōu)秀學(xué)生提供機會。
對于研究人員的招聘，我們更看重具有豐富實驗經(jīng)驗的人才。盡管我們在算法研究方面相對順利，但實驗環(huán)節(jié)仍面臨挑戰(zhàn)。因此，我們希望引入在特定領(lǐng)域有深厚實驗背景的專業(yè)人才，以增強我們團隊的實驗研究能力。
我們致力于打造一個多元化的團隊，既有堅實的理論基礎(chǔ)，又有出色的實驗技能，這樣才能在科學(xué)研究的征途上不斷前行。
我相信，讓每個人在自己擅長的領(lǐng)域發(fā)揮，不僅提高了工作效率，也響應(yīng)了國家對有組織科研和團隊合作的倡導(dǎo)。這標志著我職業(yè)生涯的一個重要轉(zhuǎn)變，也是科研發(fā)展的重要趨勢。
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